α干扰素的副作用常是可逆的，常见的副作用是注射数小时后患者出现感冒样症状，如畏寒、发热、乏力、头痛、肢体疼痛、关节痛、肌肉痛、恶心、心悸等。多数病人发生在治疗早期，继续治疗一段时间后会逐渐减轻。不能耐受这些副作用的病人，可在注射α干扰素后2～4小时用些解热镇痛剂对症治疗。也可将注射时间安排在晚上，以减轻症状。
其他可逆性的副反应如脱发等，停药后会逐渐恢复正常，可暂时不作处理，一般都不必减量或延长注射间隔期，以免影响α干扰素的疗效。
少数病人在长期注射后会出现外周白细胞和血小板一过性降低，一般停药后可自行恢复。也可加用促血细胞升成药对症治疗，并观察血象的改变，必要时可暂停干扰素，恢复正常后再继续使用。
ALT（谷丙转氨酶）的一过性升高用α干扰素后5～8周，有应答的病人常出现ALT升高，有的病人表现为ALT水平阶段性波动。这是患者免疫系统被激活、机体正在清除感染的肝细胞的表现。一般在治疗后3～4个月ALT即可恢复正常，并伴有e抗原和HBV－DNA的转阴。此种ALT升高通常预后较好，不提倡给予降酶药。但如果出现黄疸，应停用α干扰素，待黄疸消退后再继续使用α干扰素。